Inlägg märkta ‘”ont” kolesterol’

Low Density Lipoprotein, LDL, är en transportfarkost som fraktar fett och fettliknande ämnen (lipider) samt fettlösliga vitaminer i blodets vattenrika miljö. Under sin existens ändrar den storlek och innehåll i upp till 7 särskiljbara fraktioner. De två första, ”stora och fluffiga”, är nödvändiga, oproblematiska och kan återvinnas i levern.

Om de råkar ”tappa” den signal som levern reagerar på kan de bli kvar som ”små och täta” mycket länge i blodomloppet där de kan oxideras i den syrerika miljön. Så långt komna är de intressanta för makrofager som ingår i vårt ”sophämtningssystem”. Sker detta i alltför stor omfattning kan de samlas i s.k. skumceller och samlas i plack som i sin tur skapar förträngningar i kärlen. Dessa fem små och täta LDL-fraktioner har gett allt LDL epitetet ”det onda kolesterolet”.

Den 14 februari 2015 skrev jag på MatFrisk Blogg med rubriken Studie: Högt LDL ger längre liv? För en vecka sedan presenterades den studie som är föremål för detta inlägg:

High Low-Density Lipoprotein Cholesterol Inversely Relates to Dementia in Community-Dwelling Older Adults: The Shanghai Aging Study   Väl på plats kan du välja att ladda ner en traditionell pdf-fil utan kostnad.

The relationship between cholesterol and cognitive function is unclear from the previous studies. This study was conducted to explore this association in older Chinese adults.

Min tolkning: Samband mellan kolesterol och kognitiva funktioner är oklart givet hittillsvarande studier. Denna studie avsåg att utforska detta bland äldre Kineser.

Hjärnan hos en normalviktig person utgör cirka 2% av kroppsvikten men innehåller mycket som 25-30% av kroppens kolesterol om cirka 35g. Merparten kolesterol finns i cellmembran där det reglerar hur stabilt det ska vara, dessutom omger det nerver som isolering, myelin, så att signalerna håller sig på plats och vare sig läcker eller störs av omgivningen. Märk väl att det är frågan om ämnet kolesterol! (Ref 3)

Givet kolesterolets koncentration i hjärna och nervsystem så är det logiskt att försöka mäta dess koppling till kognitiva funktioner samt demens. (4, 5, 6) Studien skedde i urban miljö (Shanghai) med 3836 deltagare, 50 år och äldre. Mätningarna av de kognitiva förmågorna gjordes med västerländska metodologier som anpassats till kinesiska förhållanden samt starkt varierande utbildning.

Dementia is a progressive brain disorder accompanied by a deterioration in memory and thinking, and often with a decrease in motivation and emotional and language problems.

Min tolkning: Demens är en fortgående försämring av minne, tankeförmåga, minskande motivation samt känslo- och språkproblem.

Vad jag förstår av tabell 1 delades deltagarna in i tertiler (tredjedelar) baserat på sitt TC-värde (”totalkolesterol”).

Low TC level, < 4.87 mmol/L; moderate TC level, 4.87–5.72 mmol/L; high TC level, >5.72 mmol/L

Gå till studien och läs tabell 1, där finns många uppgifter, knappast läsbara om jag kopierar in dem här. här ett litet urval

  • 40.7% av de med demens hade lågt TC (Totalkolesterol)
  • 32.6% av de med demens hade medelhögt TC
  • 26.7% av de med demens hade högt TC

Den ”statistiska trovärdigheten”, p-värdena, var rätt hyggliga för TC (0.029) och LDL-C (0.022). Lägre p-värden är bättre.

  • 43.0% av de med demens hade lågt LDL-C 
  • 33.7% av de med demens hade medelhögt LDL-C
  • 23.3% av de med demens hade högt LDL-C

Conclusion: Our data indicate that high level of LDL-C is inversely associated with dementia in older Chinese adults. High level of LDL-C may be considered as a potential protective factor against cognitive decline.

Min tolkning: Slutsats: Våra data tyder på att högt LDL-C är omvänt associerat till demens hos äldre kineser. Högt LDL-C kan betraktas som en potentiellt skyddande faktor mot försämrad kognitiv funktion.

Jag saknar uppgifter om eventuell medicinering, där finns heller inga resonemang om vad de uppfattar som styrkor eller svagheter i den använda metodiken.


3. Pfrieger FW. Cholesterol homeostasis and function in neurons of the central nervous system. Cell Mol Life Sci. (2003) 60:1158–71. doi: 10.1007/s00018-003-3018-7

4. Zou Y, Zhu Q, Deng Y, Duan J, Pan L, Tu Q, et al. Vascular risk factors and mild cognitive impairment in the elderly population in Southwest China. Am J Alzheimers Dis Other Demen. (2014) 29:242–7. doi: 10.1177/1533317513517042

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

5. Lv YB, Yin ZX, Chei CL, Brasher MS, Zhang J, Kraus VB, et al. Serum cholesterol levels within the high normal range are associated with better cognitive performance among Chinese elderly. J Nutr Heal Aging (2016) 20:280–7. doi: 10.1007/s12603-016-0701-6

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

6. Cheng Y, Jin Y, Unverzagt FW, Su L, Yang L, Ma F, et al. The relationship between cholesterol and cognitive function is homocysteine-dependent. Clin Interv Aging (2014) 9:1823–9. doi: 10.2147/CIA.S64766

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

 

Annonser

Vid det här laget vet du att lipoproteiner är molekyler som transporterar lipider, fettliknande ämnen, i kroppens vattenrika miljö, lymfa och blod. De bär olika markörer, en kombination av avsändare, innehållsdeklaration och mottagare. Dessa markörer har namn som apoB48, apoB100 och apoA1 men det finns fler.

Lipoproteiner med apoB48 bildas i tunntarmen och transporterar lite större lipider (främst långkedjiga fetter och vitaminer) via lymfan och vidare ut i blodet. De nybildade kallas kylomikroner (chylomicron), är mycket stora och till brädden fyllda med fett som de levererar till celler som visar receptorer, mottagare, som reagerar på apoB48. Allt eftersom krymper de när de levererar ut fettet och blir kylomikronrester (chylomicron remnants) som tas upp och återvinns av levern. Efter 10-12 timmar tar vanligen denna lipidtransport paus till dess du äter igen.

Levern producerar fett ur energiöverskott från passerande kolhydrater och fett. I bästa fall exporteraras allt  via nyproducerat VLDL, Very Low Density Lipoprotein. Det är stort, fettrikt och därmed mycket ”lätt”. Nybildat VLDL bär kännetecknet apoB* men även andra. Under resan delar VLDL ut sitt innehåll och blir IDL, Intermediate Density Protein, men behåller hela tiden sin ”fettflagga” apoB.

När IDL krympt ner till cirka 25-35 nanometer försvinner alla ”apor” utom apoB och i fortsättningen är det fraktioner av något olika storlek av LDL, LowDensity Lipoprotein. De är fortfarande fett-transportörer om än i liten skala. De första två (kanske tre) fraktionerna av LDL dominerar hos friska och återvinns problemfritt av levern. I bästa fall gör ”vården” viss teoretisk skillnad på de två första och resten, Large Buoyant LDL och Small Dense LDL, men räkna inte med att det ska märkas i ett labbprotokoll.

Blodet är en ”farlig” miljö att vistas i, det är syrerikt och innehåller enkla sockerarter** (monosackarider) som gärna ”klibbar fast”*** vid vadhelst det stöter på, t.ex LDL. Levern ”tappar intresse” för modifierat LDL medan makrofager gör det de är avsedda att göra, tar hand om ”olämpligheter” som cirkulerar, såväl oxiderat som glykerat LDL.

Makrofager som föräter sig på oxiderat och glykerat LDL ger samlingar av skumceller. Vid det här laget vet du att det inte är bra, om inte så repetera!


*) Egentligen bör det heta apoB100, men då det fortsättningsvis inte finns någon förväxlingsrisk skriver man enbart apoB. Det finns stora likheter mellan de två varianterna av apoB, den som pryder kylomikroner är 48% av den längre apoB100 som byggs i levern!

**) Monosackariderna är glukos, fruktos och galaktos. Vanligt vitt socker (sukros) är glukos + fruktos, laktos (mjölksocker) är glukos + galaktos. Stärkelse är långa kedjor av glukos. Fruktos är uppåt 10 gånger mer benäget att försockra sin omgivning! Det är fruktos som ger ”naturlig sötma”.

***) Detta kallas glykering (försockring) när det sker slumpmässigt, glykosylering om enzymer styr hur det sker. Detta sker hos alla, men i högre grad hos diabetiker, där mäter man graden av försockring av röda blodkroppar, måttet anges i mmol/L och kallas i labbrapporter HbA1c.

I föregående inlägg mötte du begrepp som oxLDL samt skumceller.

Skumceller (foam cells) är ansamlingar av ”överviktiga/feta” makrofager som konsumerat (försökt eliminera!) för mycket oxLDL (oxiderat LDL) och stupat på sin post.

Källa: Föregående inlägg.

En samling skumceller i blodkärlens väggar kommer att, om de får växa till, skapa problem. Naturligtvis är det då angeläget att spåra en anledning och försöka eliminera den.

However, the oxLDL hypothesis of coronary heart disease does not get at the root cause, that is, what causes LDL to become oxidised in the first place?

Min tolkning: Hypotesen om oxLDL vid CHD är ofullständig till dess vi förstår vad som gör att LDL oxideras.

KällaOmega-6 vegetable oils as a driver of coronary heart disease: the oxidized linoleic acid hypothesis – James J DiNicolantonio, James H O’Keefe

Vi uppfattar syre som livgivande men inser inte alltid att det även underhåller skogsbränder och rost. På samma sätt kan syre förändra en molekyl så att den ställer till problem, detta kallas oxidation.

It was later discovered that the oxidation of LDL was initiated by the oxidation of linoleic acid contained within the LDL particles. (Ref 13) Indeed, linoleic acid is the most common oxidised fatty acid in LDL. (Ref 14)

Min tolkning: Oxideringen av (lipoproteinet) LDL startade med linolsyra (13), den mest oxiderade fettsyran i LDL (14)

I ett tidigare inlägg berättade jag att lipoproteiner, i detta fall LDL, förändras i innehåll, storlek och yttre kännetecken vilket påverkar dess slutliga öde. Tips: Fundera lite på vad kännetecken på ett lipoprotein kan vara.

Fortsättning följer…


13. Parthasarathy S, Litvinov D, Selvarajan K, et al. Lipid peroxidation and decomposition—conflicting roles in plaque vulnerability and stability. Biochim Biophys Acta 2008;1781:221–31.

14. Jira W, Spiteller G, Carson W, et al. Strong increase in hydroxy fatty acids derived from linoleic acid in human low density lipoproteins of atherosclerotic patients. Chem Phys Lipids 1998;91:1–11.

Det läkare och andra slarvigt kallar ”kolesterol” omfattar en mängd olika ”farkoster” som gör det möjligt att transportera fettartade ämnen i kroppens vattendominerade miljö, t.ex. lymfa och blod. De består av membran av fosfolipider* och kallas lipoproteiner. I denna artikel gäller det Low Density Lipoprotein (LDL), slarvigt betecknat som ”det onda kolesterolet”.

I vårdsammanhang mäter man aldrig LDL direkt, det blir istället en uppskattning baserad på några besläktade värden och förutsätter att man inte ätit under 10-15 timmar dessförinnan. Självklart märker man då inte av att LDL finns av minst 5, kanske 7 fraktioner (stadier av ”avveckling”) där de två första är nödvändiga och önskvärda medan de övriga 3-5 fraktionerna ger ökande grad av problem.

The low-density lipoprotein (LDL) oxidation hypothesis gained traction during the 1980s because it was noted that in general, native unoxidised LDL does not cause foam cell formation. In other words, LDL had to become oxidised first in order for atherosclerosis to develop.

Min tolkning: Hypotesen om oxiderat LDL formades under åttiotalet när man noterade att ”färskt” LDL inte förorsakade skumceller. Annorlunda uttryckt, LDL måste oxideras för att atheroskleros, åderförfettning, ska inträffa.

KällaOmega-6 vegetable oils as a driver of coronary heart disease: the oxidized linoleic acid hypothesis– James J DiNicolantonio, James H O’Keefe

Skumceller (foam cells) är ansamlingar av ”överviktiga/feta” makrofager** som konsumerat (försökt eliminera!) för mycket oxLDL (oxiderat LDL) och stupat på sin post. Engelska Wikipedia 

Moreover, oxLDL was found to be higher in patients with CAD compared with normal patients and oxLDL was able to better identify patients at an elevated risk of heart disease. (Referenser 7, 8 och 9 nedan)

Min tolkning: Oxiderat LDL var högre hos patienter med CAD (coronary artery disease, kransskärlssjukdom) och kunde bättre identifiera de med förhöjd risk för hjärtsjukdom.

  • De vanliga kliniska metoder som används idag bortser från att LDL finns i flera fraktionen varav två dominerar stort bland friska men får allvarlig negativ konkurrens av de övriga när det kommer till utveckling av CAD.
  • Vad kan vi göra för att driva på produktionen av oxLDL? (Märk att jag formulerar problemställningen ”åtabak”!)

Fortsättning följer…


*) En fosfolipid är till 2/3 fett och 1/3 ett protein. När de ligger intill varandra där de bildas kommer de att bilda krökta membran där proteinsidan vänds utåt mot den vattenrika miljön. Detta bildar lipoproteiner som fylls med varierande innehåll beroende på var de bildas. Till detta fogas även yttre kännetecken på ursprung och destination.

**Makrofag betyder ”storätare” med uppgift är att ”äta upp” t.ex. bakterier men de ger sig även i kast med oxLDL, något som kan bli dem övermäktig.

7. Holvoet P, Vanhaecke J, Janssens S, et al. Oxidized LDL and malondialdehyde-modified LDL in patients with acute coronary syndromes and stable coronary artery disease. Circulation 1998;98:1487–94.

8. Holvoet P, Stassen JM, Van Cleemput J, et al. Oxidized low density lipoproteins in patients with transplant-associated coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:100–7.

9. Salonen JT, Ylä-Herttuala S, Yamamoto R, et al. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet 1992;339:883–7.

Effekter som är enkla att mäta ger inte alltid besked om det som har verklig betydelse för patienter och brukare. Forskningsstudier som använder så kallade surrogatmått och kompositmått måste tolkas försiktigt, säger Sigurd Vitols på SBU.  

En av de grundläggande frågorna när insatser i vård och omsorg utvärderas är vilken effekt de har på människors liv och hälsa. När SBU sätter i gång ett utvärderingsprojekt är det därför en viktig fråga vilka effekter som åtgärderna ytterst syftar till. 

Studier som ska undersöka nyttan av en insats eller behandling ska helst inriktas på de slutmål som åtgärden syftar tillnågot som verkligen är viktigt för patienter och brukare.

Källa: SBU – Effektstudier inriktas inte alltid på det mest väsentliga

SBU handbok

Surrogatparametrar är vanligen lätta att mäta och antas ha en avgörande betydelse för t.ex. utveckling av hälsa eller sjukdom. För att ett sådant surrogatmått ska vara meningsfullt måste sambanden vara odiskutabla, något som ofta inte är fallet.

Skälet till att studierna bör inriktas på sluteffekter för personerna, och inte enbart på mellanled (surrogatmått) som tros vara involverade i en skadlig utveckling, är att kopplingen ofta är komplicerad och ofullständigt kartlagd mellan faktorer som betraktas som orsak och verkan. Det är till exempel inte givet att ett läkemedel som minskar skadligt kolesterol också skyddar mot hjärtinfarkt. Dessutom kan åtgärderna ha bieffekter som spelar roll för människors dagliga liv, hälsa och livskvalitet.

Ett mycket tydligt exempel är statiner, s.k. ”kolesterolsänkare”. Preparatindustrin har blomstrat grundat på tveksamma antaganden om ”ont kolesterol” och ”gott kolesterol”. Under de senaste åren har kritiska forskare gradvis punkterat de överdrivna löftena, den senaste är Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review där fyra svenskar tillhör författarna.

Exempelvis bör studier av ett kolesterolsänkande läkemedels förmåga att bromsa åderförkalkning inriktas på att undersöka effekten på människors överlevnad, hjärt-kärlhälsa och livskvalitet.

– Att enbart undersöka effekten på kolesterolnivåerna är alltså inte tillräckligt för att kunna bedöma nyttan med behandlingen, säger han. En kolesterolsänkning som sådan är ju egentligen ointressant för patienten om det inte samtidigt kan visas att patienten har någon nytta av den.

– För patienterna är det effekten på dödlighet, insjuknande i hjärtinfarkt och livskvalitet som är det riktigt intressanta.

Källa: SBU

Så finns kompositmått:

Ett annat problem vid effektmätning kan uppstå när man väljer sammansatta mått, så kallade kompositmått. Då väger forskarna samman flera olika utfall för att öka studiens statistiska styrka. Men om utfallen har väldigt olika dignitet är detta en tvivelaktig metod – till exempel att slå ihop dödlighet med behov av slutenvård.

Man kan, enligt SBU, helt förrycka sanningen genom att använda kompositmått:

– I värsta fall kan kompositmåttet maskera en negativ behandlingseffekt på verkligt viktiga utfall.

Lipider är en samlande beteckning på organiska ämnen som inte löser sig i vatten men i organiska lösningsmedel. Gränsen mellan lipider och vattenlösliga ämnen är inte knivskarp, det finns en gråzon. I populärpress och bland läkare som inte är så noga benämns lipider i blodet blodfetter, trots att få av dem har någon egentlig koppling till vare sig fetter eller deras beståndsdelar, fettsyror.

För att kunna transportera lipider i blodet finns olika strategier, en av dem är att koppla längre fettsyror* till ett vattenvänligt, hydrofilt, protein som heter albumin. Trots att långa fettsyror är hydrofoba, vattenskyende, kommer albuminet att övervinna problemet.

En annan strategi är att skapa speciella transportfarkoster, lipoproteiner, med ett inre som tilltalar lipider och en utsida som fungerar med blod/vatten. De byggs av ett enkelt lager av fosfolipider, två fettsyror (vända inåt), en sammanbindande glycerol samt en utsida av fosfat bundet till en vattenvänlig polär molekyl.

Lipoproteiner produceras i tarm och lever och förses med varierande innehåll för olika mottagare. Med en närmast brottslig förenkling kallas de ”kolesterol” såväl av populärpress som många läkare och preparatindustrin. För att dessa transportfarkoster skall hamna hos relevanta mottagare har de ”avsändare” och ”adresslappar” som fått samlingsnamnet apolipoproteiner. Det finns 6 olika klasser med ett gäng subtyper.

Efter många år med ”bra kolesterol” och ”dåligt kolesterol” som inte gett nämnvärd kunskap har man så smått börjat titta lite mer närsynt på lipoproteinernas innehåll och vart de är ämnade. Låt oss ta följande exempel:

Lipid biomarkers and long-term risk of cancer in the Women's Health Study

Källa: Abstract Lipid biomarkers and long-term risk of cancer in the Women’s Health Study. Chandler PD, et al. Am J Clin Nutr. 2016.

Abstract inleds med ett påstående som, enligt mig, inte är entydigt:

Lipid biomarkers, such as HDL-cholesterol concentrations, have been shown to have positive, inverse, and null associations with total, breast, and colorectal cancer risks.

Min tolkning, inte nödvändigtvis den författarna avsåg: Biomarkörer bland lipider som t.ex. HDL har visats ha såväl positiva som negativa och obefintliga samband med cancer, såväl total som bröstcancer och tjocktarmscancer.

Tvetydighet kan uppstå om man tänker sig att de olika förekomsterna (positiva, negativa och obefintliga) var avsedda att kopplas till vardera av de olika cancervarianterna.

Studies of novel lipid biomarkers, such as apolipoprotein A-I (apo A-I) and apolipoprotein B-100 (apo B-100), and cancer risk have been sparse, to our knowledge.

Min tolkning: Biomarkörerna apo A-I och apo B-100 och deras koppling till cancer är sparsamt studerade.

Studien utfördes på 15602 kvinnor med hälsorelaterade yrken (sjuksköterskor?), 45 år och äldre samt friska vid inledningen av studien. Under studiens gång inträffade 2163 fall av cancer (864 bröst-, 198 tjocktarms- och 190 lungcancer) samt 647 dödsfall beroende på cancer.

Total cancer risk was significantly lower in the highest quartile of apo A-I (adjusted HR: 0.79; 95% CI: 0.70, 0.90;P-trend = 0.0008) and HDL cholesterol (HR: 0.85; 95% CI: 0.75, 0.97;P-trend = 0.01).

Min tolkning: Total förekomst av cancer var lägre (-21%) hos de med högst apo A-1 och HDL

Vad är apo A-1? Det är en ”adresslapp” som sätts på de kylomikroner (mycket stora lipoproteiner) som transporterar fettsyror från tunntarmen via lymfsystemet och till blodet. Ökar man andelen fett i kosten stiger alltså apo A-1! I blodet återvinns/överförs apo A-1 till lipoproteinet HDL (”det goda kolesterolet”). Apo A-1 antas vara kopplat till en ”anti clotting effect”, hämmar blodets tendens att koagulera.

For site-specific cancers, significant associations included colorectal cancer risk with HDL cholesterol (HR: 0.63; 95% CI; 0.41, 0.98;P-trend = 0.03), triglycerides (HR: 1.86; 95% CI: 1.17, 2.97;P-trend = 0.02), and apo B-100 (HR: 1.60; 95% CI: 1.03, 2.49;P-trend = 0.006) and lung cancer risk with HDL cholesterol (HR: 0.59; 95% CI: 0.38, 0.93;P-trend = 0.01).

Min tolkning: Högre HDL associerades med 37% lägre risk för tjocktarmscancer och 41% lägre risk för lungcancer medan högre TG (triglycerider) höjde med 86%. Högt apo B-100 associerades med 60% högre förekomst av tjocktarmscancer.

Vad innebär apo B-100? Det är ett dominerande apolipoprotein hos alla lipoproteiner, så när som HDL. Apo B-100 binder fysiskt till mottagarceller vars receptorer signalerar att de behöver de ämnen som transporteras i de aktuella lipoproteinerna.

LDL cholesterol was not significantly associated with risk of total cancer or any site-specific cancers. In time-dependent models that were adjusted for the use of a lipid-lowering medication after baseline, these associations remained.

Min tolkning: LDL (”onda kolesterolet”) associerades inte med vare sig total cancerförekomst eller någon av de specifikt studerade. Där ”blodfettsänkare”användes efter studiens inledning användes ändrades inget.

Så kommer slutklämmen som åtminstone jag uppfattar som avsiktligt missledande:

Lipids were associated with total, lung, and colorectal cancer risks in women.

Min tolkning: Lipider (”blodfetter”) befanns associerade till såväl total som lung- och tjocktarmscancer.

Hur uppfattar du detta, rent spontant? Har du läst texten med eftertanke vet du att de inblandade lipiderna i huvudsak kunde kopplas till sänkta cancerrisker men här lyckas man ge intryck av att det var precis tvärtom!

Lifestyle interventions for heart-disease prevention, which reduce apo B-100 or raise HDL cholesterol, may be associated with reduced cancer risk.

Min tolkning: Livsstilsförändringar, avsedda att förhindra hjärtsjukdom, som sänker apo B-100 eller ökar HDL kan (may) kopplas till en sänkt risk för cancer.

Lägg märke till att man inte nämner ”blodfettpåverkande” medel, t.ex. statiner. Inte heller föreslår man något direkt manipulerande av dem, förhoppningsvis inser man att de egentliga orsakerna finns att hämta på annan plats. Att påpeka att mer fett i maten ger fler apo A-1 i ”systemet” känns kanske lite okonventionellt?


*) Ju längre en fettsyra är desto svårare har den att umgås med vatten. De riktigt kortkedjiga har inga som helst problem med det, se t.ex. myrsyra (1 kol) och ättika (2 kol). Dessutom finns de medellånga (MCT) med upp till 12 kol som i viss utsträckning kan följa blodet utan hjälp av albumin.

Kvoten apo B-100/apo A-1 anses numera vara en hyfsad prediktor (förutsäger) risken för hjärtsjukdom.

Vi tror gärna att vetenskap gräver fram och fastställer sanningar men tyvärr kan vi aldrig slutgiltigt avgöra vad som är ”vetenskaplig” sanning! Det har aldrig hänt och kommer aldrig att hända. Till och med ett så exakt område som matematik förutsätter ett gäng utgångspunkter, axiom, som i sig inte kan bevisas vara sanna. Väl tillämpad vetenskap avslöjar enbart var sanningen inte finns, rått uttryckt det som är falskt.

Vetenskap kan jämföras med ett fisknät: Trådarna binder samman ”sanningar” medan hålen, merparten av hela ytan, representerar felaktigheter. Ju fler hål vi kan ”öppna” desto effektivare blir nätet.

Kunskap inleds med en hypotes, ett genomfunderat och avgränsat antagande som prövas genom experiment.

  • Om experiment visar att hypotesen inte stämmer så skall den förkastas hur tilltalande den än var.
  • Om experimentet inte kan avvisa hypotesen skall den testas ytterligare gånger, helst med andra metoder, för att eliminera risken för att fel metoder eller slumpen spelat in. Experiment som inte kan reproduceras, upprepas med samma metoder och samma utfall, är inget stöd för en hypotes.
  • I alla tester ska man noga specificera felmarginaler där det är relevant. Det är t.ex. meningslöst att ange utfall i millimeter och sekunder om ingångsvärden anges i hela meter och timmar.
  • Om en hypotes är robust och klarar attacker av väl designade experiment kan den behållas, åtminstone tills vidare.

Så bygger man vidare och samlar testade och ännu ej motbevisade hypoteser. Relevanta hypoteser, nya såväl som gamla, kan kombineras till eller stödja en teori. Den eller de av hypoteserna som har störst felmarginal begränsar teorins värde. Gradvis modifierar och ersätter man undermåliga hypoteser så att teorin motsvarar de bästa kunskaper som finns inom området. Ingen teori är slutgiltig, om och när den modifieras så hade den uppenbarligen förbättringspotential, den var inte tillräckligt nära sanningen.

Sedan man i större skala började mäta ”kolesterol”* har preparatindustrin (”läkemedelsindustrin”) sett gigantiska vinstmöjligheter för preparat som påverkar olika varianter av ”kolesterol”. Hundratals större och tusentals mindre studier har genomförts med avsikt att visa hypotesen att ”förbättrat kolesterol” ger bättre hälsa och lägre dödlighet. Hittills har man nått stora marknadsföringsframgångar för sina preparat, numera statiner, bland läkare. Däremot har de praktiska utfallen av statiner bland användarna varit minst sagt blandade, bland annat för de verkningar som kommer av att man hämmar produktion av ämnen som är betydelsefulla. De kallas ”biverkningar” av industrin men de personer de drabbar skulle nog snarare klassa dem som primära**.

Så happar det sig att en av de större aktörerna, Eli Lilly, aktiverar en bomb under sin egen verksamhet såväl som hela ”kolesteroljippot”. Ungefär så här gick det till:

  • En hypotes är att högre mängder lipoproteiner i blodet som kallas LDL, även utskällt som ”ont kolesterol”, är till allvarlig nackdel för hälsan, potentiellt livsfarligt.
  • En annan hypotes är att en lägre mängd av lipoproteinet HDL är till allvarlig nackdel för hälsan, potentiellt livsfarligt.
  • Kan man då skapa ett preparat som minskar LDL och samtidigt höjer HDL är det rimligt att hälsa och livslängd skall förbättras, kanske till och med avsevärt, eller hur?

NYTimes Statiner

It is a drug that reduces levels of LDL cholesterol, the dangerous kind, as much as statins do. And it more than doubles levels of HDL cholesterol, the good kind, which is linked to protection from heart disease. As a result, heart experts had high hopes for it as an alternative for the many patients who cannot or will not take statins.

Min tolkning: Det är ett preparat som sänker LDL i samma grad som statiner. Samtidigt dubblar det HDL vilket är kopplat som skydd mot hjärtåkommor (linked to protection***). Hjärtexpertis hade därför stora förhoppningar till detta preparat för de många patienter som inte kan eller väljer att inte ta statiner.

Källa: The New York Times

Lägg märke till slutklämmen i sista meningen, ”…the many patients who cannot or will not take statins.” Flertalet patienter är alldeles onödigt följsamma mot sina läkare, lydiga, och tar vanligen ordinerade preparat. De som slutar i förtid (kolesterolsänkare är avsedda att användas livsvarigt) gör det vanligen för att de oönskade verkningarna** upplevs som större problem. I och med Internet ökar sannolikt andelen olydiga då det är betydligt lättare att få information.

But these specialists were stunned by the results of a study of 12,000 patients, announced on Sunday at the American College of Cardiology’s annual meeting: There was no benefit from taking the drug, evacetrapib. The drug’s maker, Eli Lilly, stopped the study in October, citing futility, but it was not until Sunday’s meeting that cardiologists first saw the data behind that decision.

Min tolkning: Specialisterna förvånades av en studie på 12000 patienter: Det fanns inga fördelar av preparatet evacetrapib. Eli Lilly avslutade studien i oktober med skälet att det var meningslöst.

Jag avstår från att återge siffrorna, de finns via länken till NY Times ovan. LDL sjönk och HDL steg som förväntat men utfallen blev nästan på pricken desamma hos behandlade och kontrollgruppen.

“We had an agent that seemed to do all the right things,” said Dr. Stephen J. Nicholls, the study’s principal investigator and the deputy director of the South Australian Health and Medical Research Institute in Adelaide. “It’s the most mind-boggling question. How can a drug that lowers something that is associated with benefit not show any benefit?” he said, referring to the 37 percent drop in LDL levels with the drug.

Min tolkning: ”Vi hade ett preparat som gjorde alla saker rätt, hur kan det gå fel?”

Givet att studien är väl planerad och utförd är den ett fantastiskt bidrag för att ifrågasätta hittillsvarande teorier om att ”kolesterol” skall behandlas för att förbättra överlevnaden.

Dr. Steven Nissen of the Cleveland Clinic added, “These kinds of studies are wake-up calls.”

Min tolkning: ”Denna typ av studier är ögonöppnare.”

Naturligtvis finner industriintressena motmedel, några av dem redovisas i artikeln:

Cardiologists still have high hopes for a new class of cholesterol drugs, known as PCSK-9 inhibitors, that cause LDL to plummet to levels never seen in drug treatments.

Min tolkning: Hjärtspecialister ställer fortfarande höga förhoppningar till PCSK-9-hämmare som sänker LDL till nivåer som aldrig tidigare setts vid preparatbehandling.

Med tanke på att statinbehandling kostar ”pennies a day” så är ju kostnaden för PCSK-9-preparat högre, 14000 dollar per år. Nu gäller det att visa att de PCSK-9-behandlade överlever i större omfattning än kontrollgruppen, gärna utan ”biverkningar”.


*) Jag sätter ”kolesterol” inom citationstecken då begreppet är etablerat som ord men helt irrelevant i sin betydelse.

**) Statiner har ett stort antal oönskade verkningar, några av dessa finns i FASS (inte ordnade efter frekvens av förekomst): Anemi, insomnia, depression, huvudvärk, parastesier, yrsel, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga,  interstitiell lungsjukdom, förstoppning, buksmärtor, flatulens, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar, pankreatit, hepatit/gulsot, fatal och icke-fatal leversvikt, klåda, hudutslag, håravfall, myopati* (inklusive myosit), rabdomyolys med eller utan akut njursvikt, myalgi, muskelkramper, tendinopati, ibland försvårad med ruptur, immunmedierad nekrotiserande myopati, erektil dysfunktion, asteni. Ett överkänslighetssyndrom bestående av några av följande symtom har rapporterats i sällsynta fall: angioödem, lupusliknande sjukdomsbild, reumatisk polymyalgi, dermatomyosit, vaskulit, trombocytopeni, eosinofili, SR-stegring, artrit och artralgiurtikaria, fotosensibilisering, feber, rodnad, dyspné och allmän sjukdomskänsla.

***) Lägg märke till den svaga formuleringen, vid lite eftertanke inser man att det ofta de uppträder hos samma personer, inte att högt HDL innebär ett skydd.